MELATONINA EXÓGENA COMO POTENCIAL AGENTE COADYUVANTE EN LA ACTUAL PANDEMIA POR SARS-CoV-2

Autor: Dr. Antonio E. Jerez Calero.

 

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INTRODUCCIÓN/GENERALIDADES

La melatonina es una hormona segregada de forma fisiológica en la glándula pineal. Es responsable, entre otras muchas funciones, de la regulación de los ciclos circadianos y por tanto de los ciclos de vigilia y sueño. Debido a sus propiedades lipofílicas, la melatonina atraviesa fácilmente la mayoría de las membranas celulares, incluyendo la placenta y la barrera hematoencefálica. Sus acciones no sólo están mediadas por  receptores específicos, sino también posee una intrínseca función como antioxidante y con efecto antiapoptótico. Tiene múltiples acciones endocrinas, autocrinas y paracrinas que afectan a una enorme cantidad de órganos y sistemas del ser humano (Reiter, 1995; Acuña-Castroviejo, 1995; AcuñaCastroviejo, 2001) 

BIODISPONIBILIDAD, METABOLISMO Y VÍAS DE ADMINISTRACIÓN

La biodisponibilidad oral es buena en pacientes sin patologías graves; las dosis actualmente recomendadas (1-5 mg) para el clásico «jet lag» producen en 1 hora concentraciones plasmáticas que son de 10 a 100 veces mayores que las del pico máximo nocturno, para descender a los valores normales en 4-8 horas (vía oral tienen una vida media de 3 horas 45 minutos). Dosis bajas (0,1- 0,3 mg) administradas durante el día producen niveles que están dentro del intervalo normal nocturno. Tras su administración además de en sangre, saliva y orina, la melatonina se detecta en LCR (con concentraciones muy superiores a sangre, en la cámara anterior del ojo (niveles semejantes a sangre) así como en semen, líquido amniótico, leche materna y folículos preovulatorios. Tiene un patrón bifásico de eliminación: alrededor del 90% es eliminada a través del hígado y una pequeña proporción no metabolizada, por la orina (Acuña-Castroviejo, 1995).

Para su administración exógena podría utilizarse la vía oral, pero la absorción y biodisponibilidad en pacientes graves sería errática y difícil de cuantificar con exactitud. La formulación intravenosa es la única vía que garantizaría unos niveles exactos y estables, sobre todo en pacientes críticos.

TOXICIDAD

En cuanto a su toxicidad a altas dosis, no se ha podido hallar la dosis letal 50 en numerosos estudios experimentales animales. Por tanto, se trata de una sustancia no tóxica en ningún caso. En niños, se ha descrito la aparición síntomas leves, tales como náuseas, apatía, ganancia de peso, enuresis nocturna y cefalea en algunos. casos.  En un ensayo de seguimiento, se ha demostrado que el tratamiento con melatonina en niños puede utilizarse durante largos periodos de tiempo, sin que se produzcan alteraciones en el desarrollo del niño respecto a la calidad del sueño, desarrollo puberal y puntuación en escalas de salud mental, en comparación con la población general. En animales, se han utilizado muy diversas dosis de melatonina y en un amplio rango de dosis para el tratamiento de la lesión cerebral . Una dosis de melatonina intraperitoneal de 0,005 mg / kg es neuroprotector en ratones recién nacidos  y dosis de hasta 200 mg / kg se han administrado a ratas embarazadas durante la mayor parte del embarazo sin efectos adversos para la madre o al recién nacido. La dosis óptima será, sin duda, diferente según el efecto que se requiera. La melatonina sido utilizado con seguridad en niños con alteraciones en el sueño relacionados con enfermedad neurológica y, en recién nacidos sépticos sin efectos adversos graves (Reiter, 2014).

La administración materna de melatonina (1 mg en bolo y luego 1 mg/h durante 2 horas) también impidió el posterior aumento en la producción de radicales libres en el feto ovino expuesto a asfixia intrauterina). Una dosis baja (0,1 mg/ kg/día) administrada a la madre durante 7 días al final del embarazo reduce los signos de inflamación cerebral y la apoptosis después de la asfixia perinata en ratones. La evidencia que emana de ambos estudios clínicos y experimentales apoya la seguridad de la melatonina en el período prenatal, sin efectos teratogénicos ni tóxicos.

Un estudio recientemente publicado en la prestigiosa revista científica Pediatric Critical Care Medicine, es el primero que comunica, en humanos, un ensayo clínico aleatorizado, multicéntrico y controlado con la administración de melatonina intravenosa a recién nacidos gravemente asfícticos. Se hizo un análisis intermedio y final de seguridad en el que se midieron parámetros bioquímicos en sangre y orina, así como resultados de neuroimagen y estudios neurofisiológicos. Entre los hallazgos destacables, se corrobora la factibilidad y la seguridad de su administración en estos neonatos críticamente enfermos, ingresados en UCI. Se obtuvieron, además mejores resultados de neurodesarrollo a largo plazo (18 meses de vida) en el grupo de neonatos tratado con melatonina frente al placebo (efecto neuroprotector) . (Jerez-Calero, 2020).

Por tanto, no se han comunicado reacciones graves en los pocos ensayos clínicos con neonatos tratados con melatonina intravenosa. 

MELATONINA E INMUNIDAD

Existe una gran cantidad de evidencia de la capacidad de la administración de  melatonina tanto en modelos in vivo como in vitro. Diferentes estudios han demostrado que el tratamiento con melatonina favorece el incremento de peso de órganos inmunes, tanto en condiciones de normalidad como en inmunodeprimidos.

Genéricamente, algunas funciones relacionadas con la inmunidad, demostradas en la literatura científica incluyen las siguientes: 

A) En animales de experimentación: 

  • Aumenta el número total de leucocitos y linfocitos
  • Produce hipertrofia esplénica y de la hematopoyetis extramedular – Aumenta el recuento de macrófagos, células NK y monocitos
  • Incrementa la respuesta humoral (Ig G1 and IgM) (Carrillo-Vico, 2013)
  • Restaura la quimiotaxis cuando se altera, la respuesta mitogénica, la liberacion de IL-2 y la actividad de las células NK.
  • Incrementa el peso del timo y las funciones de las células T, B y NK. (Carrillo- Vico, 2005; Luo, 2020)
  • Modula procesos inflamatorios regulando el reclutamiento de los leucocitos (Perfilyeva, 2019). 
  • Esa inmunomodulación, ha resultado útil para disminuir el daño pulmonar en ratas a las que se les inducía daño químico exógeno, si eran tratadas con melatonina exógena previamente a su administración (Al-Rasheed, 2017). 

B) En humanos:

  • Aumenta la respuesta quimiotáctica de los neutrófilos a sustancias fisiológicas y la expresción de citokinas intracelulares (Pena, 2007) 

C) IN vitro:

  • Mejora en tres a cuatro veces la inhibición bacteriana in vitro de M. tuberculosis frente a terapia convencional. [Wiid, 1999].
  • Disminuye el crecimiento in vitro de Leishmania amazonensis (Fernandes, 2019).
  • Es capaz de controlar el crecimiento de tumores inducidos por virus, como el del papiloma humano, cuando se adiciona melatonina la terapia inmunosupresora convencional (Moreno, 2018).  

Si analizamos los trabajos cientificos en función del patógeno estudiado:

A) En infecciones bacterianas: 

  • Mejora de sepsis bacteriana en numerosos estudios a nivel mundial, usando modelos experimentales, tras adición exógena de melatonina. Los mecanismos de acción de la melatonina reflejan la capacidad pleiotrópica de la molécula. Es capaz de bloquear la sobreproducción de citokinas inflamatorias, especialmente el interferon-α  y aumenta los niveles de interleukina 10.
  • Efectos, no sólo en la inmunomodulación directa, sino también combate las sepsis bacterianas gracias a su capacidad antioxidante demostrada en modelos de sepsis inducidos en animales de experimentacion (Erbaş, 2012; Hu, 2017) – Desde hace dos décadas, existen trabajo donde se pormenoniza la mejora, en procesos sépticos, de la capacidad quelante de radicales libres procedentes de oxígeno o nitrógeno en roedores (Crespo, 1999; Wu, 2001)
  • Administrando melatonina exógena a un grupo de ratas, se ha demostrado bioquímica y clínicamente eficaz, cuando se les induce una sepsis. En los grupo de roedores tratados con melatonina demostraron menor apoptosis, menor actividad inflamatoria y un menor daño renal, hepático y cardíaco, con diferencias significativas. (Dai, 2019;Chen, 2019; Zhang, 2019).
  • En humanos, la administración de melatonina exógena ha demostrado una mejora en los resultados clínicos en recién nacidos sépticos, mediante la reducción de la peroxidación lipidica y la mejora en los niveles de PCR, del número de leucocitos y neutrófilos (Gitto, 2001). Además, la melatonina reduce la producción de citokinas proinflamatorias (IL-6, IL-8, TNF-α)  y los niveles de nitrato en neonatos prematuros afectos de síndrome de distress respiratorio. Estos pretérminos con patología pulmonar crónica (llamada displasia broncopulmonar, que cursa con hipercapnia y/o hipoxia) también se han visto mejorados gracias a la administración de melatonina (Gitto, 2005). Se le considera una molécula con demostrados efectos prometedores, incluso en el tratamiento de sepsis neonatales (El-Gendy, 2018;D´Angelo, 2017). 

B) En parasitosis

Es capaz de mejorar la enfermedad de Chagas en ratas infectadas (Brazao, 2020).  Lo mismo se ha demostrado en amebiasis, giardiasis, leishmaniasis y malaria (Daryani 2018)  

C)En infecciones víricas: 

Administrada a ratones infectados por el virus de la encefalomielitis venezolana, demostró reducir la mortalidad del 100% al 16%  (Bonilla, 1997).

  • Aumenta los niveles séricos  de TNF-α, IL-1β y IFN-γ. (Valero, 2002)
  • La administración de melatonina consigue disminuir las concentraciones de los productos de peroxidación lipídica en ratones infectados (Valero, 2007).
  • Podría jugar un papel determinante inhibiendo directamente la replicación y la proliferación de patógenos, por lo que sería una nuevo método de lucha frente a enfermedades infecciosas ( Ma, 2019)
  • En las infección por el virus Ébola, la normalización de las células Natural killer (NK) parece crucial para sobrevivir. Pues bien, la melatonina aumenta la citotoxicidad de las células NK de forma significativa, por lo que sugiere eficacia antivírica en estos casos. (Anderson, 2015) 

Algunos autores afirman que la administración exógena de melatonina podría tener, en las UCIs, un importante papel en la prevención del shock séptico, siendo ésta la forma clínica más grave de infección en el ser humano (Marra, 2019). Existe una evidencia científica acumulada del papel de la melatonina en la regulación de procesos autofágicos dañados, tales como el envejecimiento, cáncer, obesidad , enfermedades neurodegenerativas e infecciones virales. (Boga, 2019). En general, toda la evidencia disponible apoya que la melatonina exógena podría actuar como sustancia inmunoestimulante e inmunomoduladora tanto en induviduos sanos como inmunodeprimidos. Sería capaz de proporcionar un inicio más temprano y efectivo de  respuesta inmune frente a microorganismtos invasores, como bacterias, virus o parásitos. (Carrillo-Vico 2013). 

Los demostrados efectos potenciales y el excelente perfil de seguridad sugieren que la melatonina exógena es un excelente complemento a otros fármacos analgésicos, sedantes, antiinflamatorios y antiinfecciosos para su uso en pacientes críticamente enfermos (Marra, 2019).

CONCLUSIÓN

Por todo lo anteriomente expuesto, hipotetizo que la melatonina intravenosa podría convertirse en una terapia coadyuvante, en asociación con todas las medidas y tratamientos actualmente aceptados, para luchar contra el COVID-19. 

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